Эстроген обеспечивает целостность кровеносных сосудов костей во время беременности и менопаузы.

Природные сердечно-сосудистые исследования, том 1, страницы 918–932 (2022 г.) Процитировать эту статью

4256 Доступов

36 Альтметрика

Подробности о метриках

Скелетная система млекопитающих демонстрирует половые различия в структуре, функциях, старении и частоте заболеваний. Роль кровеносных сосудов в физиологических, регенеративных и патологических функциях костей указывает на необходимость понимания их половой специфичности. В этом исследовании мы обнаружили, что эстроген регулирует физиологию кровеносных сосудов во время беременности и менопаузы посредством рецептора эстрогена альфа (ERα) и связанного с G-белком рецептора эстрогена-1 (GPER1), но не ERβ-зависимой передачи сигналов у мышей. Эстроген регулирует использование липидов костными эндотелиальными клетками (БЭК) и способствует липолизу адипоцитов и поглощению жирных кислот (ЖК) из микроокружения. Условия низкого уровня эстрогена искажают метаболизм эндотелиальных жирных кислот, приводя к накоплению пероксидов липидов (ПОЛ), что приводит к старению сосудов. Высокие уровни ионов железа в женских БЭК усиливают накопление ПОЛ и ускоряют процесс старения. Примечательно, что ингибирование генерации ПОЛ с помощью липроксстатина-1 у старых мышей значительно улучшало здоровье костей. Таким образом, наши результаты демонстрируют влияние эстрогена на BEC и позволяют предположить, что нацеливание на ПОЛ может быть эффективной стратегией управления здоровьем крови и костей у женщин.

Изменения костной системы в период полового созревания, беременности и менопаузы контролируются половыми гормонами, которые прямо или косвенно регулируют физиологическое и патологическое ремоделирование костей1,2. Роль половых гормонов в мезенхимальных клетках и гемопоэтических клетках хорошо известна3,4. Несмотря на то, что они играют центральную роль в физиологии скелета, регулируя развитие, восстановление, старение и болезни5,6,7, степень различий в функциях кровеносных сосудов между полами остается плохо изученной. В этом исследовании мы исследовали изменения кровеносных сосудов во время беременности и менопаузы, а также роль стероидных гормонов в обеспечении роста и старения BEC.

Чтобы понять клеточные изменения в микроокружении материнской кости (BM) во время беременности, мы проанализировали большеберцовую кость беременных мышей в разные дни после коитума (dpc), используя улучшенные методы визуализации8. Мы использовали эндомуцин (Emcn) и CD31 для маркировки кровеносных сосудов, остерикс для маркировки клеток ранней линии остеобластов (OBL) и перилипин для идентификации адипоцитов в BM. Капилляры типа H, экспрессирующие CD31high/Emcnhigh, представляют собой ангиогенные кровеносные сосуды, которые поддерживают остеогенез в кости9,10. Мы наблюдали заметное увеличение сосудов типа H и клеток OBL, а также снижение количества адипоцитов в костях беременных самок с 10,5 dpc по сравнению с однопометными девственницами, самцами и другими беременными стадиями (рис. 1a и расширенные данные, рис. 1a,b). Увеличение процентного содержания эндотелиальных клеток (ЭК) CD31+CD45-Ter119-, ЭК CD31high/Emcnhigh (тип-H) в общем количестве ЭК и пролиферирующих (Ki-67+) ЭК подтвердило стимулирование ангиогенеза на 10,5 днях (рис. 1b, Расширенные данные (рис. 1c и дополнительный рис. 1).

а, Репрезентативные конфокальные изображения изменений сосудов типа H (Emcnhigh/CD31high) в костях матери в разные моменты беременности мыши и после родов. Сроки беременности представлены в днях после коитума (dpc), а дни после родов — в днях после родов (dpp). Масштабные линейки, 40 мкм. б — количественная оценка сосудов типа H, описанных в а, как площадь ЭК типа H, нормализованная к площади метафиза (mp) (n = 5); общие ЭК (CD31+CD45-Ter119-) и ЭК типа H (CD31high/Emcnhigh) характеризуются методом проточной цитометрии (n = 5). Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение для количественного анализа изображений и среднее значение ± стандартная ошибка для данных проточной цитометрии; односторонний дисперсионный анализ с критерием Тьюки. c: Репрезентативные конфокальные изображения мышей с моделью носителя и VCD (n = 5) (возрастом 20 недель), изображающие уменьшенные сосуды типа H в модели VCD. Масштабные линейки, 40 мкм. Графики показывают площадь ЭК типа H, нормализованную к площади mp, и общее количество ЭК, определенное количественно с помощью проточной цитометрии. Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение для количественного анализа изображений и среднее значение ± стандартная ошибка для данных проточной цитометрии; непарный двусторонний t-критерий. d, Репрезентативные конфокальные изображения, демонстрирующие изменения в сосудах типа H у мышей мужского и женского пола (P28) после гормонального лечения с количественной оценкой ЭК типа H и количественной оценкой площади (n = 5); проточная цитометрия (носитель n =5 Ф, n = 7 М; E2 n = 8F, n = 7 М; P4 n = 5 F, n = 5 М; ДГТ n = 5 F, n = 5 М). Данные представляют собой среднее ± стандартное отклонение для количественной оценки изображений и среднее ± стандартное отклонение для данных проточной цитометрии; двусторонний дисперсионный анализ с критерием Тьюки. Масштабные линейки, 40 мкм. Ф, женщина; М, мужчина.