Стратегии таргетинга при заболеваниях костей: сигнальные пути и клинические исследования

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 8, Номер статьи: 202 (2023) Цитировать эту статью

982 Доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

С тех пор, как более 100 лет назад была предложена концепция «волшебной пули» Пауля Эрлиха, в таргетной терапии произошли огромные успехи. От первоначальных селективных антител и антитоксинов до адресной доставки лекарств, появившихся в последние десятилетия, более точная терапевтическая эффективность реализуется в конкретных патологических участках клинических заболеваний. Как сильно пикнотическая минерализованная ткань с уменьшенным кровотоком, кость характеризуется сложным механизмом ремоделирования и гомеостатической регуляции, что делает медикаментозную терапию заболеваний скелета более сложной, чем для других тканей. Костная терапия считается многообещающим терапевтическим подходом для устранения таких недостатков. С углублением понимания биологии кости на горизонте появились улучшения в некоторых известных препаратах, нацеленных на кости, и новые терапевтические цели для лекарств и их доставки. В этом обзоре мы представляем панорамный обзор последних достижений в терапевтических стратегиях, основанных на воздействии на костную ткань. Мы выделяем стратегии таргетинга, основанные на структуре кости и биологии ремоделирования. Что касается терапевтических агентов, нацеленных на кости, в дополнение к усовершенствованиям классических лигандов деносумаба, ромосозумаба и PTH1R, была использована потенциальная регуляция процесса ремоделирования, нацеленная на другие ключевые экспрессии мембран, клеточные перекрестные помехи и экспрессию генов всех костных клеток. Для доставки лекарств, нацеленных на кости, суммированы различные стратегии доставки, нацеленные на костный матрикс, костный мозг и специфические костные клетки, со сравнением между различными нацеливающими лигандами. В конечном итоге, в этом обзоре будут обобщены последние достижения в клиническом применении костной терапии и представлен взгляд на проблемы применения костной терапии в клинике и будущие тенденции в этой области.

Кость представляет собой прочную структуру, подвергающуюся постоянному обновлению и выполняющую важные функции, такие как кинематическая поддержка, висцеральная защита, а также регуляция кроветворения и минерального баланса.1 Поддержание этих функций зависит от нормальной костной массы и прочности, которые достигаются за счет ремоделирования кости. Заболевания скелета, такие как остеопороз, обычно сопровождаются аномальным ремоделированием кости, при котором резорбция кости, опосредованная остеокластами, преобладает над формированием кости, опосредованным остеобластами, что приводит к уменьшению костной массы, ухудшению микроструктуры и увеличению риска хрупких переломов.2 В свете В связи с неясным патологическим механизмом, лежащим в основе аномального ремоделирования, основным выбором является терапия для облегчения симптомов путем антирезорбции и проформирования в дополнение к добавкам элементарного кальция и витамина D.

С тех пор, как более 100 лет назад была предложена концепция «волшебной пули» Пауля Эрлиха, большие успехи были достигнуты в разработке лекарств, воздействующих на определенные клеточные структуры. SERM), ингибиторы лиганда рецептора-активатора ядерного фактора-kB (RANK) (RANKL) и анаболические препараты, такие как лиганды рецептора паратироидного гормона 1 типа (PTH1R), ингибиторы склеростина, продемонстрировали свою эффективность в лечении заболеваний, характеризующихся аномалиями костной ткани. ремоделирование.4,5 Тем не менее, улучшение параметров кости этими агентами не просто подразумевает восстановление нормального ремоделирования кости, как наблюдается по сопутствующему подавлению антирезорбтивных агентов в костеобразовании или небольшому увеличению резорбции кости под действием анаболические агенты.6,7 Кроме того, такие побочные эффекты, как остеонекроз8, рикошетные переломы9, сердечно-сосудистые заболевания10 и генез остеосаркомы11, препятствуют эффективному долгосрочному лечению заболеваний костей, что подчеркивает необходимость улучшения этих установленных целей для более точного терапия.

10 nuclei) than in small mOCs, indicating its fusion-mediating ability.182 Furthermore, as mentioned above, S1PR3 on osteoblasts can receive mOC-derived coupling signals to stimulate osteogenesis.181 Administration of FTY-720 (Fig. 7c), a nonspecific S1PR1 agonist, was also demonstrated to reverse bone loss in OVX mice.183 These results indicate the potential to target S1PR for therapeutic interventions./p> alendronate > ibandronate=risedronate> etidronate (Fig. 7b).243 Russell et al. further demonstrated that the nitrogen side groups could directly bind to the hydroxyl groups on the HAP surface.244 Both the angle and distance of the N-H-O bond can alter their binding, and the optimal affinity is reached with a bond angle of approximately 125° and a bond distance of 3 Å, which can explain the higher affinity of alendronate (132°, 2.7 Å). In addition, the binding affinity is also influenced by changes in the zeta potential of the HAP surface after the adsorption of BPs. The positively charged nitrogen-containing R2 can turn the charge on the surface of HAP into a more positive potential, thus attracting more negatively charged phosphonate groups and enhancing the binding capacity. Additionally, an alteration of the R2 group can result in different antiresorptive effects, depending on whether the side chain contains nitrogen and its structure. BPs with a nitrogen heterocyclic ring of R2 (such as risedronate and zoledronate) tend to be the most potent, while BPs with a basic primary nitrogen atom in an alkyl chain (e.g., alendronate and pamidronate) are inferior to BPs with more highly substituted nitrogen, such as ibandronate, whereas they all surpass BPs with no nitrogen in R2 (e.g., clodronate and etidronate)./p> 3 years), muscle strength, cognitive development, et al.296 Moreover, it is well-tolerated and has mild to moderate treatment-related adverse responses.296/p>

3.0.CO;2-3" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1097-0142%2820011015%2992%3A8%3C2181%3A%3AAID-CNCR1561%3E3.0.CO%3B2-3" aria-label="Article reference 231" data-doi="10.1002/1097-0142(20011015)92:83.0.CO;2-3"Article CAS PubMed Google Scholar /p>

Новости

Стратегии таргетинга при заболеваниях костей: сигнальные пути и клинические исследования